Glikogen to ekstensywnie rozgałęziony polimer glukozy, który zwierzęta wykorzystują jako rezerwuar energii. Jest to analog skrobi. W tkankach roślinnych glikogenu nie ma. Wątroba zawiera dużą ilość glikogenu, ale mięśnie szkieletowe zawierają go najwięcej wagowo. Glikogen jest również obecny w niższych poziomach w innych tkankach, takich jak nerki, serce i mózg. Reszty glukozy w glikogenie łączą się za pomocą dwóch głównych wiązań, wiązań glikozydowych alfa-1,4 i alfa-1,6 w liniowych łańcuchach i w punktach rozgałęzienia. Rozgałęzienie jest kluczowym aspektem glikogenu, ponieważ zwiększa jego rozpuszczalność i umożliwia szybszą metabolizację.
Ważnym aspektem glikogenu jest utrzymywanie homeostazy glukozy w organizmie zwierzęcym. Ze względu na to, jego metabolizm jest regulowany głównie przez insulinę i glukagon oraz cząsteczki w ich szlakach sygnałowych. Insulina i glukagon promują syntezę i rozkład glikogenu, odpowiednio. Patologie, które dotyczą enzymów zaangażowanych w syntezę, degradację i/lub regulację glikogenu, mogą mieć znaczne niekorzystne skutki dla organizmu.
Fundamenty
Glikogen ma wpływ na homeostazę glukozy. Wątroba zawiera najwięcej glikogenu, chociaż mięśnie szkieletowe zawierają go najwięcej pod względem wagi. Nie występuje on w tkankach roślinnych.
Mięśnie szkieletowe nie są w stanie uwalniać glikogenu do krwiobiegu z powodu braku glukozy-6-fosfatazy (G6Pase). Glikogen składa się z dwóch głównych wiązań, które są wiązaniami glikozydowymi alfa-1,4 i alfa-1,6 – te wiązania dają początek łańcuchom liniowym i punktom rozgałęzienia, odpowiednio.
Rozgałęzianie glikogenu jest istotne, ponieważ umożliwia zwiększenie rozpuszczalności w wodzie i kilka miejsc do jego rozkładu; to umożliwia łatwe i szybkie wykorzystanie glikogenu podczas jego rozkładu.
Synteza i rozkład glikogenu korelują z wysokimi i niskimi stanami energetycznymi, odpowiednio. Insulina i glukagon to hormony peptydowe, które kierują regulacją metabolizmu glikogenu, sygnalizując odpowiednio stany wysokiej i niskiej energii.
Poziom komórkowy
Glikogen jest syntetyzowany lub rozkładany w zależności od potrzeb organizmu. Jest to istotna cząsteczka dla utrzymania homeostazy glukozy. Dwa główne hormony peptydowe zaangażowane w regulację to insulina i glukagon, które promują anabolizm i katabolizm. Zrozumienie szerokich skutków tych dwóch hormonów jest ważne w kontekście metabolizmu glikogenu. Insulina sygnalizuje stan wysokiej energii; dlatego jej skutki to synteza lipidów i glikogenu. Glukagon sygnalizuje stan niskiej energii; dlatego jego skutki są odwrotne w stosunku do działań insuliny. Zwiększone uwalnianie glukagonu spowoduje skutki w postaci zwiększonej lipolizy i glikogenolizy, aby zaspokoić potrzeby organizmu.
Konkretnie, skutki wtórne insuliny i glukagonu zmieniają aktywność kilku enzymów zaangażowanych przeciwnie w metabolizm glikogenu poprzez de-fosforylację i fosforylację, odpowiednio. Insulina jest związana z aktywacją białka fosfatazy 1 (PP1) i białka kinazy B (PKB). Glukagon jest związany z szlakiem związanym z cAMP, który aktywuje białko kinazę A (PKA). W syntezie glikogenu, syntaza glikogenu jest głównym enzymem regulowanym przez enzymy PP1, PKB i PKA.[4][5]
Syntaza glikogenu ma dwie główne formy, które są syntazą glikogenu i syntazą glikogenu b. Są to formy aktywne i nieaktywne, odpowiednio.[6] Istotną różnicą strukturalną między nimi jest to, że syntaza glikogenu b jest bardziej fosforylowana niż syntaza glikogenu a. W szlaku związanym z insuliną, PP1 de-fosforyluje syntazę glikogenu b, aby przekształcić ją w syntazę glikogenu a. PKB może utrzymać tę formę fosforylazy glikogenu poprzez dezaktywowanie enzymu znanego jako kinaza glikogenu syntazy 3 (GSK3),[7] który w przeciwnym razie fosforylowałby syntazę glikogenu a. W szlaku związanym z glukagonem, PKA fosforyluje PP1, uniemożliwiając PP1 aktywowanie fosforylazy glikogenu b do fosforylazy glikogenu a.
Dwie główne formy fosforylazy glikogenu to fosforylaza glikogenu a i b, które są odpowiednio formami aktywną i nieaktywną.[6] PKA aktywuje kinazę fosforylazy glikogenu, która następnie fosforyluje i aktywuje fosforylazę glikogenu. W przeciwieństwie do tego, PP1 de-fosforyluje fosforylazę glikogenu, przekształcając ją w jej formę b. Ważne jest zauważenie, że izoforma fosforylazy glikogenu w wątrobie wymaga glukozy do wiązania z miejscem alosterycznym, aby umożliwić PP1 de-fosforylację. Dlatego fosforylaza glikogenu w wątrobie jest zwykle uważana za „czujnik glukozy”.
Istnieje regulacja metabolizmu glikogenu specyficzna dla mięśni szkieletowych. Kinaza fosforylazy glikogenu w mięśniach zwiększa
Poziom molekularny
Glikogeneza to proces syntezy glikogenu, który zachodzi w wielu etapach. Rozpoczyna się on od przekształcenia glukozy w glukozę-6-fosforan za pomocą heksochinazy lub izoformy heksochinazy w wątrobie, znanej jako glukokinaza. Ten proces jest niezbędny, ponieważ dodanie grupy fosforanowej uwięzi glukozę wewnątrz komórki. G6P przekształca się następnie w glukozę-1-fosforan (G1P) za pomocą fosfoglukomutazy. G1P przekształca się w UDP-glukozę za pomocą glukozy-1-fosforanu urydylotransferazy, która wymaga UTP jako dodatkowego substratu. [4] W tym etapie grupa fosforanowa glukozy-1-fosforanu wykonuje atak nukleofilowy na alfa-fosforan UTP, co powoduje uwolnienie pirofosforanu (PPi), który jest bardzo reaktywną cząsteczką poddaną szybkiej hydrolizie. Uwolnienie PPi pomaga przesunąć reakcję do przodu. [9] Syntaza glikogenu tworzy wiązanie alfa-1,4 glikozydowe między UDP-glukozą a rosnącym łańcuchem glikogenu.
Jednak przed rozpoczęciem pracy syntezy glikogenu, wymagany jest starter glikogenu. Glikogenina syntetyzuje ten początkowy starter dla syntezy glikogenu. W skrócie, glikogenina działa poprzez przyłączenie cząsteczki UDP-glukozy na jej pozycji 1C do grupy hydroksylowej reszty tyrozyny, co powoduje wyjście UDP, a starter następnie rośnie do 10-20 reszt glukozy. [4] Następnie następuje rozgałęzianie za pomocą enzymu rozgałęziającego glikogen, który ma dwie właściwości katalityczne, w tym transferazę i alfa-1,6 glikozydazę, która tworzy wiązanie rozgałęzienia. Gdy łańcuch glikogenu jest mniej więcej 11 reszt glukozy, enzym rozgałęziający glikogen zaczyna dodawać rozgałęzienia. Średnio ośmiocząsteczkowy segment glukozy przenosi się i zostaje umieszczony jako gałąź w pobliżu łańcucha. To rozgałęzianie jest ważnym składnikiem, ponieważ zwiększa rozpuszczalność i miejsca, z których glukoza może być ekstrahowana z polimeru glikogenu. [3]
Glikogenoliza lub rozkład glikogenu wymaga przede wszystkim fosforylazy glikogenu i enzymu rozgałęziającego. Fosforylaza glikogenu wymaga wejścia fosforanu (Pi) i PLP (Pirydoksal fosforan), koenzymu pochodzącego z witaminy B6. [10] Ostatecznie usuwa jedną resztę glukozy z glikogenu w postaci glukozy-1-fosforanu. Jednak fosforylaza glikogenu nie może rozkładać wiązań alfa-1,4, gdy zbliża się do punktu rozgałęzienia; dlatego enzym rozgałęziający glikogen przejmuje cztery reszty glukozy przed osiągnięciem punktu rozgałęzienia. [1] Podobnie jak enzym rozgałęziający, ma dwie właściwości katalityczne. W tym przypadku są to transferaza i alfa-1,6 gluko
Znaczenie Kliniczne
Glikogenowe choroby magazynowania (GSD) są spowodowane mutacjami genetycznymi w enzymach bezpośrednio zaangażowanych w anabolizm i katabolizm glikogenu. Są one zwykle dziedziczone w autosomalnym schemacie recesywnym i często występują we wczesnym dzieciństwie. Najważniejsze GSD i zaburzone enzymy to[3][11]:
Typ 0: syntaza glikogenu mięśniowego (GYS1) lub syntaza glikogenu wątrobowego (GYS2)
Typ Ia (choroba Von Gierke): glikogeno-6-fosfataza, a konkretnie G6PC (usuwa grupę fosforanową z G6P)
Typ 1b (choroba Von Gierke): glikogeno-6-fosfataza, a konkretnie G6PT (transportuje G6P do siateczki śródplazmatycznej)
Typ II (choroba Pompego): kwaśna alfa-glukozydaza (GAA; enzym ten jest zlokalizowany w lizosomie)
Typ III (choroba Coriego): enzym rozgałęziający glikogen
Typ IV (choroba Andersena): enzym rozgałęziający glikogen.
Typ V (choroba McArdle’a): fosforylazy glikogenu mięśni i serca
Typ VI (choroba Hersa): fosforylazy glikogenu wątrobowego
W większości przypadków GSD powodują zaburzenia metabolizmu glikogenu, prowadzące do poważnych chorób, w tym zaburzeń neurologicznych, kardiomiopatii i zaburzeń metabolicznych. Diagnoza i leczenie GSD wymagają zindywidualizowanego podejścia w zależności od typu GSD i stopnia zaawansowania choroby.
Pytania kontrolne
W trakcie nauki nowych koncepcji i zagadnień ważne jest, aby zrozumieć, na czym się skupić i jakie pytania zadawać. Poniżej przedstawiono kilka pytań kontrolnych, które pomogą Ci lepiej zrozumieć materiał:
Jakie są główne cele tej koncepcji/zagadnienia?
Jakie są najważniejsze pojęcia i definicje związane z tą koncepcją/zagadnieniem?
Jakie są podstawowe zasady i zależności między pojęciami?
Jakie są najważniejsze przykłady i przypadki użycia tej koncepcji/zagadnienia?
Jakie są najważniejsze zalety i wady tej koncepcji/zagadnienia?
Jakie są najważniejsze wyzwania i problemy związane z tą koncepcją/zagadnieniem?
Jakie są najważniejsze perspektywy i kierunki rozwoju tej koncepcji/zagadnienia?
Jakie są najważniejsze źródła i narzędzia do dalszego zgłębiania tej koncepcji/zagadnienia?
Można wykorzystać te pytania kontrolne do lepszego zrozumienia materiału i ułatwienia sobie zapamiętywania.
Referencje
W niniejszym artykule wykorzystano wiele źródeł, aby zapewnić dokładność i rzetelność informacji.
Roach PJ, Depaoli-Roach AA, Hurley TD, Tagliabracci VS. Glikogen i jego metabolizm: kilka nowych odkryć i starych tematów. Biochem J. 2012 Feb 01;441(3):763-87. [PMC free article: PMC4945249] [PubMed: 22248338]
Adeva-Andany MM, González-Lucán M, Donapetry-García C, Fernández-Fernández C, Ameneiros-Rodríguez E. Metabolizm glikogenu u ludzi. BBA Clin. 2016 Jun;5:85-100. [PMC free article: PMC4802397] [PubMed: 27051594]
Petersen MC, Vatner DF, Shulman GI. Regulacja metabolizmu glukozy w wątrobie w zdrowiu i chorobie. Nat Rev Endocrinol. 2017 Oct;13(10):572-587. [PMC free article: PMC5777172][PubMed: 28731034]
Xu K, Morgan KT, Todd Gehris A, Elston TC, Gomez SM. Model całego ciała dla regulacji glikogenu ujawnia kluczową rolę cyklu substratów w utrzymaniu homeostazy glukozy we krwi. PLoS Comput Biol. 2011 Dec;7(12). [PMC free article: PMC3233304] [PubMed: 22163177]
Cross DA, Alessi DR, Cohen P, Andjelkovich M, Hemmings BA. Hamowanie kinazy glikogenosyntazy-3 przez insulinę, której dokonuje kinaza białkowa B. Nature. 1995 Dec 21-28;378(6559):785-9. [PubMed: 8524413]
Baker DJ, Timmons JA, Greenhaff PL. Hamowanie fosforylazy glikogenu w terapii cukrzycy typu 2: systematyczna ocena metabolicznych i funkcjonalnych skutków w mięśniu szkieletowym szczura. Diabetes. 2005 Aug;54(8):2453-9. [PubMed: 16046314]
Heikinheimo P, Lehtonen J, Baykov A, Lahti R, Cooperman BS, Goldman A. Strukturalne podstawy katalizy pirofosfatazy. Structure. 1996 Dec 15;4(12):1491-508. [PubMed: 8994974]
Schneider G, Käck H, Lindqvist Y. Wielość enzymów zależnych od witaminy B6. Structure. 2000 Jan 15;8(1). [PubMed: 10673430]
Hicks J, Wartchow E, Mierau G. Choroby magazynowania glikogenu: krótki przegląd i aktualizacja cech klinicznych, nieprawidłowości genetycznych, cech patologicznych i leczenia. Ultrastruct Pathol. 2011 Oct;35(5):183-96. [PubMed: 21910565]
